山东省科技创新促进新旧动能转换产业技术成果对接系列活动 （医养健康专场）

主办单位：山东省科学技术厅、烟台市人民政府
承办单位：烟台市科学技术局、山东省技术转移联盟
时      间：2018年9月18日
地      点：烟台东方海天酒店（山东省烟台市莱山区海韵路12号）

主要议程
（一）开幕式
时间：8:30—9:00
（二）烟台市医养健康平台推介会
时间：9:00—10:00
(三)重点项目签约
时间：10:00—10:30
（四）高校院所医养健康产业技术成果发布会
时间：10:30-12:00,14：00-17:00
（五）医养健康产业技术成果精准对接会
时间：17:00—18:00
（六）2018年度环渤海技术转移联盟年会
时间：14:00-17:30

注射用SN38脂质体（1类新药）
       完成单位  中国科学院上海药物研究所、烟台药物研究所
       项目简介  SN38是伊立替康(CPT-11)的活性代谢产物，其抗肿瘤活性是伊立替康的100-1000，具有抗癌作用强、抗癌活性高的特点；另外，与其他喜树碱类衍生物相比，SN-38无需肝脏活化作用，消除了病患间的差异。但其不溶于水，而且在大部分生物相容和药剂学上可接受的溶剂中都不溶解，与酸不能成盐。此外，SN 38的 α-内酯环是其抗癌活性的关键部位，其结构不稳定，对热、光、碱等敏感，在pH7或以上时大部分的内酯结构开环变成羟基羧酸盐，活性显著降低，副作用增加。
       为解决SN38的溶解性，提高药物稳定性，增强疗效，降低毒性，设计并开发了注射用SN38脂质体。该制剂具有以下主要优势：（1）解决了SN38溶解性问题，为该化合物的临床应用提供了一种可选择的剂型；（2）脂质体可改善药物的体内药动学行为，延长药物的体内滞留时间，提高药物的AUC；（3）脂质体改变了药物的体内分布，可被动靶向到肿瘤组织，减少在正常组织的分布，从而提高疗效，降低毒性，即具有明显的“优效性”。
       已完成SN38原料药的合成工艺研究，SN38脂质体处方、工艺的筛选优化工作及质量研究工作，突破了传统脂质体的制备方法，所得冻干脂质体加注射用水复溶后Z均粒径约120nm，大小均一，包封率高达90%。初步完成了注射用SN38脂质体的质量评价，建立了SN38含量测定方法、有关物质检测方法及包封率测定方法。药效学研究结果显示，SN38脂质体（5mg/kg)组的药效优于CPT-11注射液（ 15 mg/kg）组的药效，表明注射用SN38脂质体能明显提高药物的疗效。
该项目已申请专利，拥有自主知识产权；预计2019年12月申报临床。

靶向PD-1治疗哮喘新型药物的开发
       完成单位  同济大学生命科学与技术学院
       项目简介  哮喘是一种常见的呼吸系统炎症性疾病，我国将近3000万哮喘患者，且发病率呈逐年上升趋势。目前哮喘只能对症治疗，尚没有行之有效的根治手段。
       近年来研究表明Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2s）在气道慢性炎症中发挥关键作用。该技术通过靶向活化ILC2细胞的表面标志物PD-1来治疗哮喘。前期小鼠哮喘模型显示PD-1抗体具有显著的治疗效果。构建人源化PD-1小鼠模型，用于开发与检测人PD-1抗体治疗哮喘的新方法。此外，运用单细胞测序技术，还鉴定出一系列与ILC2细胞活化相关的分子，用于探索哮喘治疗的新思路。
       本项目的特色是发掘并开发哮喘靶向治疗的新型药物。相关发明专利正在申报中。

肿瘤特异性光动力治疗药物
       完成单位  南开大学
       项目简介  光动力治疗(photodynamic therapy, PDT )是一种兼顾光学成像诊断及光动力治疗的非损伤性的肿瘤治疗新技术，目前已广泛应用于皮肤科、呼吸、消化、妇科等临床科室的肿瘤治疗。该技术利用特定波长的外源激光来活化肿瘤部位的光敏药物，激发氧气生成单线态氧来破环相邻的生物大分子，进而导致细胞受损或死亡达到肿瘤治疗的目的，是一种基本没有损伤或者微创的副作用非常小的治疗方法，具有很强的临床应用潜力。但当前的光动力治疗远未达到人们预期的目标，技术瓶颈受限于临床上没有理想的光敏药物可以使用。一个理想的光敏剂，除了它具有高效的光动力肿瘤杀伤功能及良好的安全性能等必备条件以外，它还应该具有高度的靶向功能，能够在肿瘤组织中高度富集，而在正常的组织中被快速清除，这样它才能增强对肿瘤的杀伤能力从而避免了正常组织的杀伤副作用。为达到这些目标，我们应该在提高光敏剂的光动力治疗效果的同时，需要一方面优化靶向输送的技术，实现光敏剂对肿瘤的高选择性富集。
       我们一直以来都在设计和开发肿瘤特异性的靶向光敏药物，实现光敏药物对肿瘤的高效特异性靶向输送。当前我们发展了一系列的新型的光敏剂，具有非常理想的光动力治疗能力及很好的肿瘤富集能力，在动物的肿瘤模型上实现优良的肿瘤治愈能力，小鼠肿瘤模型的治愈达到百分之百。我们拟对这些候选药物分子进行临床转化开发。

塞来昔布纳米冻干崩解片（2类新药）
       完成单位  烟台药物研究所
       项目简介  塞来昔布是全球首款选择性NSAIDs，可通过特异性抑制COX-2阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。临床主要用于缓解骨关节炎(OA)、成人类风湿关节炎(RA)以及强直性脊柱炎的症状和体征。同时也广泛应用于急性创伤、术后疼痛等成人急性疼痛的镇痛治疗。本项目针对塞来昔布溶解度差，生物利用度低，不良反应严重和起效慢等特点，创新性的将纳米研磨技术和冷冻干燥技术结合，制备塞来昔布纳米冻干崩解片，主要技术特征和创新点有如下几个方面：
       1.运用纳米研磨技术，不添加有机溶剂，仅采用少量生物相容性辅料及表面活性剂，将药物平均粒径控制在200nm～400nm，得到稳定的纳米级药物，显著提高药物的体外溶出度和体内生物利用度，药物剂量降低约70%，减少不良反应发生率； 2.运用冷冻干燥技术，将纳米混悬液快速冻干成片剂，减少中间环节，且片剂具有良好的崩解性和形态。片剂只需少量唾液即能快速崩解，不受食物影响，服药后半小时起效，提高了急性疼痛治疗效果，崩解片还可用于吞咽困难的患者；3.纳米研磨技术和冷冻干燥技术可实现工业化大生产，重复性强。
       塞来昔布纳米冻干崩解片属于2类改良型新药，已申请相关发明专利1项，目标是完成具有自主知识产权的制剂临床前研究。国内仅有进口塞来昔布胶囊，价格较高，垄断市场。本品与原研制剂相比，具有剂量低，不良反应小，起效快，给药方便等优势。上市后，必对普通塞来昔布胶囊产生冲击，具有较强竞争力，为患者提供更多更好的选择。

抗癌蛋白药物-精氨酸脱亚胺酶
       完成单位  中国科学院天津工业生物技术研究所
       项目简介  精氨酸脱亚胺酶(Arginine deiminase，ADI，EC3.5.3.6)能将L-精氨酸不可逆地水解为L-瓜氨酸和氨，是一种治疗精氨酸营养缺陷型癌症的蛋白质药物。将经聚乙二醇（PEG）修饰的精氨酸脱亚胺酶注射至人体血液循环，将消耗并切断血液中精氨酸营养缺陷型癌细胞生长所必须的精氨酸的供应，抑制肿瘤细胞的生长和扩增，从而达到杀死癌细胞治疗癌症的目的。研究表明精氨酸脱亚胺酶可以有效的治疗肝癌、皮肤癌、黑色素瘤和急性髓性白血病等。Pheonix公司的ADI-PEG-20药名为Hepacid和Melanocid。ADI-PEG-20在一期、二期的临床试验中表现出良好的抑制HCC和黑色素瘤细胞的效果。其中HCC的二期临床实验中，有19位的病人（with advanced or inoperableHCC），结果是平均存活时间为410天，其中有病人的存活时间超过680天。在二期临床的四个月的治疗期中，患者无过敏反应。项目团队通过对野生型精氨酸脱亚胺酶的基因改造（随机突变和理性设计），优化其氨基酸组成，大大地提高了其在人体内生理条件下的活性和半衰期，有效地降低了其半致死剂量，从而减少给病人的注射频率，减轻病人的痛苦和降低治疗费用。本项目团队开发的高效、安全、经聚乙二醇（PEG）修饰的精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG），解决了精氨酸脱亚胺酶在人体内生理条件下的半衰期短和免疫原性强等问题。其体外抑制黑色素瘤细胞（G361）的半致死剂量为IC50 = 0.02 μg/mL，美国Pheonix公司开发的ADI-SS PEG 20,000为IC50=0.1μg/mL。

褐藻胶裂解酶制备技术
       完成单位  中国科学院天津工业生物技术研究所
       项目简介  随着“化肥零增长”目标的提出，海藻肥、腐植酸肥、生物菌肥、水溶肥、土壤调理剂等新型肥料备受关注。据统计，2014年，国内特种肥料生产企业已达6600多家，品种达到5000多个，新型肥料的产量为3500-3700万吨。整个特种肥料产业实现总产值近900亿元，利润近120亿元。海藻肥作为一种多功能水溶肥料，估算其年产值将超过亿元。以褐藻胶裂解酶酶法降解褐藻的方式，比传统的物理、化学方法，提取率更高、污染小、反应条件温和，不会破坏海藻中营养物质，保持原有风味，因此，褐藻胶裂解酶在诸多领域具有较好的前景。 本项目开发褐藻胶裂解酶，较其他同类酶相比，酶活性高，其比酶活（U/mg）是Sigma的褐藻胶裂解酶的10倍左右；该酶稳定性强，40℃下保温24h酶活无损失，具有高耐盐性；褐藻胶裂解酶具有不同底物特异性及褐藻胶定向裂解作用。目前，诺维信、杰能科（杜邦）等国际知名酶制剂企业尚无商品化的褐藻胶裂解酶出售。试剂级的褐藻胶裂解酶（Sigma）价格昂贵，不适用于大规模生产。
       本项目中发酵产酶生产综合成本约10000元/吨，每吨发酵液产酶2亿U。目前没有适合工业化生产的褐藻胶裂解酶商品，Sigma试剂级该酶市场定价约为1.5元/U，市场前景较好。

新型蛋白酶酶法制备明胶技术
       完成单位  中国科学院天津工业生物技术研究所
       项目简介  明胶(Gelatin)是胶原的水解产物，广泛用于医药、食品、纺织，化工，电子，造纸，印刷等30多个行业。国内外目前采用的酸碱法生产明胶工艺由于耗水量大、耗能高，以及对环境造成污染等原因，难以满足日益增长的明胶市场的系统需求。2013年我国国内明胶的产量约13.6万吨，国内明胶消费量约12.1万吨，其中食用及医用明胶的需求量约6.84万吨，预计2015年我国明胶产量将突破15万吨，市场规模约为30亿元。酶法制备明胶工艺在上世纪80年代开始出现，由于其可缩短生产周期、减少环境污染、易于自动化控制及细化明胶品质，是明胶制备技术的发展趋势。但一直以来酶法制备明胶技术未获大规模应用，原因在于还存在着一些不足，如：目前酶解使用的蛋白酶提取自动植物（如动物内脏、木瓜、菠萝等），其制备过程存在污染和耗能问题；动植物来源的蛋白酶产品稳定性差，酶活性低，成本高昂；同时，由于动植物来源蛋白酶特异性差，无法特异性水解原胶原蛋白端肽位点以及避开原胶原中间区域位点，为了满足明胶质量，要求极高的工艺条件和制备设备，小试规模可能成功，但工艺扩大后能耗上升、得率降低，难以推广，限制了酶法制备明胶工艺的发展。本项目筛选获得了一个蛋白酶，并利用该酶建立了制备明胶的新工艺。与传统酸碱法相比，该工艺能够节约淡水50%以上，生产周期从60-100天缩短为5-10天，同时大幅降低酸碱试剂的消耗量，与普通酶法相比，成本降低，产品质量和得率将大幅提高。

微生物法高效合成灯盏乙素
       完成单位  中国科学院天津工业生物技术研究所
       项目简介  目前，灯盏乙素主要来自灯盏花提取物，但因种植区域限制、有效成分含量低、病虫害发病率高(80%-95%)、种质退化变异等问题使得灯盏花种植成本居高不下。本项目首次实现了利用酿酒酵母菌株以糖为原料合成灯盏乙素，并开发了灯盏乙素微生物分离提取技术，完全可以替代传统灯盏花提取的生产方式，具有生产强度高，土地使用少，不受地域和环境影响等优势，是生产灯盏乙素的新方法。
       灯盏花药品是治疗心脑血管疾病的必备药品，在中国心脑血管领域，灯盏花制剂已经占据了约7%的市场份额，目前市场总量约50亿元左右。近年来的资源调查表明，由于生态环境的破坏、野生资源的过度采集等因素，云南省已难见到成片的灯盏花植物，植株分布频度接近稀少或枯竭，无法满足全国灯盏花制药企业的原料需求。本项目首次实现利用葡萄糖为原料微生物高效合成灯盏乙素，在3升发酵罐，发酵93h，灯盏乙素产量可达500毫克/升，预计近期内能达到3克/升，并已初步建立了提取工艺。灯盏乙素微生物合成技术与传统生产方法相比，灯盏乙素生产不受土地种植面积和植物生长时间限制、不受自然条件限制、对环境更加友好，并且灯盏乙素含量高且成份单一，分离提取更容易，可以大幅度减低生产成本，具有很好的应用前景。

高活性降血糖海带生物转化技术与健康食品研发
       完成单位  哈尔滨工业大学（威海）
       项目简介  1.该技术成果的主要技术特征及创新点：（1）主要技术特征：通过药用菌生物转化海带，实现海带的创新性高附加值利用，工艺流程简单、成本低、环境友好、不产生（或少产生）三废，为开发高活性降血糖海带健康食品提高了新的技术。（2）创新点：建立了海带的药用菌生物转化技术，显著提高了转化海带的降血糖活性。
       2.该技术成果突破的关键技术难题：（1）选育出适宜于海带生物转化的药用菌优良菌种；（2）突破了海带生物转化的关键技术工艺，大幅度提高了海带的降血糖活性。
       3.该技术达到的主要技术指标和经济目标：（1）主要技术指标：降血糖粗提物的得率达到35%-40%，比原海带提高了0.5倍；粗提物的降血糖IC50值为0.20-0.31mg/ml，比原海带IC50值（2.47mg/ml）减少了6倍以上，具有显著的降血糖活性。（2）经济指标：可使我省在海带药用菌生物转化技术和相关降血糖健康食品产业居领先地位，显著促进海带产业的创新发展，提高海带的高值化利用，可产生显著的经济效益。

稀有人参皂苷的生物制备技术与健康食品研发
       完成单位  哈尔滨工业大学（威海）
       项目简介  1.该技术成果的主要技术特征及创新点：（1）主要技术特征：利用药用菌生物酶发酵工程技术，将西洋参中的常见人参皂苷转化成稀有人参皂苷，具有转化效率高、工艺流程简单、成本低、环境友好、不产或少产三废的特点，为开发活性更强、更容易被人体吸收利用的、以稀有人参皂苷为原料的、防控心脑血管病、增智与抗肿瘤等健康食品提高了新的技术。（2）创新点：不仅大幅度提高了西洋参中原有的稀有人参皂苷Rh2和Rd的含量，而且，还产生了西洋参中不存在的稀有人参皂苷F1、Rh1、Rh3/Rk2、Rh4/Rk3、Rg2、Rg5、CK等。
       2.该技术成果突破的关键技术难题：（1）选育出适宜于生物技术制备稀有人参皂苷的优良菌种；（2）突破了大幅度提高西洋参中稀有人参皂苷Rh2和Rd含量的制备技术；（3）突破了制备西洋参中不存在或含量甚微的稀有人参皂苷F1、Rh1、Rh3/Rk2和Rg2等的技术。
       3.该技术达到的主要技术指标和经济目标：主要技术指标：稀有人参皂苷Rh2和Rd含量达到1.95%、1.6%，比原含量提高24和4倍；新产生的稀有人参皂苷F1、Rh1和Rg2含量分别达到2.2%、1.8%和0.2%。

两款成人特殊医学用途全营养配方食品的研制
       完成单位  鲁东大学
       项目简介  两款成人特殊医学用途全营养配方食品均符合GB29922及DRIs的标准。三大供能产物参考正常成人的AI与RNI，满足10岁以上各类人群的营养代谢需求。产品渗透压等渗于人体血浆渗透压（280-310mmol/l），极大的减少了腹泻的发生率。整蛋白型配方生物利用率高，额外添加益生元，促进肠蠕动，有利于维持患者正常的肠道功能。短肽配方采用动植物双氮源，含有丰富的短肽以及游离氨基酸，充分利用肠道的两条吸收途径，促进加快氮的吸收与平衡。同时产品低脂低渣，减少了纤维素与脂肪的含量，更易消化，减少肠蠕动，增加营养物质在胃肠道的停留时间，利于营养物质的吸收。

三款特殊医学用途配方食品（肿瘤全营养配方）的研制
       完成单位  鲁东大学
       项目简介  三款特殊医学用途配方食品（肿瘤全营养配方）包括康素、健素、保素。产品将不同的药食同源植物进行合理配伍，帮助清除污染物与致癌物，避免新的致癌基因突变，保持细胞的正常功能。康素采用高能高脂高蛋白配方，有助于酮体的生成，减少糖酵解，减缓癌细胞的生长速度，同时满足高能量代谢患者正常细胞的营养需求。在普通高能配方的基础上，产品特别添加了DHA，加强产品的抗炎作用，减少血管与淋巴管的内皮损伤，以减缓肿瘤细胞的转移。健素主要针对放化疗的患者，添加了一些清热解毒的药食同源成分，保持细胞的正常功能，平衡机体的免疫力，可以有效减轻放化疗的毒副作用。保素针对晚期的肿瘤患者，特别添加了一些滋阴抗炎的药食同源成分，可以有效缓解恶液质、营养不良的状况，同时增加患者的食欲，改善睡眠，缓解疼痛。

具有预警与快检功能的便携式智能心电仪
       完成单位  鲁东大学
       项目简介  通过研究心率变异度的变化规律，并对心电图的形态及各种病理波形深入分析，基于模糊神经神经网络技术构建恶性心律失常发病前期与心率变异度之间的关系模型。该模型能够在恶性心律失常发病前进行有效预测，并将该模型嵌入到自主研发的便携式远程心电监护设备中，与智能手机APP共同构成恶性心律失常发病前的早期预警系统，为医疗人员尽早介入抢救赢得更多宝贵时间。并在此系统的基础上，深入研发了恶性心律失常发病后的快速识别算法，当患者发病后，本系统能在6秒钟之内，对发病信号进行快速检测，并将判读结果短信发送至家属或医护人员手机中。与此同时，将发病后的心电信号实时上传到医疗结构的服务器端，供医护人员日后分析。本系统不仅仅能对恶性心律失常发病前的预警和发病后的快速检测，还能够根据医疗机构的具体要求，对窦性心律、心律不齐、房颤、心肌梗死、心肌缺血等多种心血管疾病定制不同的快速检测模块，且快速检测的识别率达到了95%以上。

中药材识别软件的研发
       完成单位  滨州医学院
       项目简介  基于互联网技术的微性状真伪自动识别系统，本项目尝试研发中药材识别软件。
首先，采集中药材的性状图片并进行图像处理，提取图像特征建立微性状图谱特征库；然后通过设计手机客户端和后台服务器图像识别程序，手机客户端拍照并上传性状图像，对比图谱特征库进行自动识别；最后将识别的结果反馈给手机客户端。
       全民可以通过简便快捷的中药材识别软件，鉴别中药材的真伪，并能反查其中任何一味药材的详细资料，包括药材来源、真伪优劣辨识要点、功效应用等。该软件可以用于科学研究、中药相关专业教学，有利于中药材相关知识的全民普及，把中医药专业知识和百姓休闲活动结合起来，对我国中医药的发展具有重大而深远的意义。

山东道地药材西洋参综合开发利用研究
       完成单位  滨州医学院
       项目简介  本项目以提质增效、促进中药材综合开发利用为目的，坚持中药材生态种植，保证产出药材质量稳定，提高产品附加值，形成以西洋参大品种、大产业的中药材产业发展新格局。该项目包括以下内容：1.西洋参规范化种植 SOP 的优化和升级，扩大规范化种植规模。加强合理施肥、栽培管理等技术研究，全面优化升级西洋参规范化种植标准操作规程。2.西洋参病虫害综合防治技术体系的建立与农残控制。选择主要病虫害开展防治研究，分析农药使用后药材质量的变化及农残降解规律，建立综合防治技术体系，有效控制和降低农药残留量。3.西洋参产地加工深化研究。比较不同加工方法的药材质量差异、资金投入与加工成本；确定产地加工适宜方法并推广使用。针对药材产地加工（初加工）和饮片加工（炮制加工）过程产生的大量“下脚料”被废弃或未得到有效利用的现状，提出药材及饮片加工过程废弃物回收利用策略。4.西洋参资源超值开发，研制保健产品，打造市场优势品牌。西洋参原植物的茎叶、花、果资源开发利用不足。根据中医理论研制符合市场需求的配方，全面应用西洋参资源。5.发展西洋参中医药特色旅游产业。将西洋参的种植、加工、营销、品饮等各环节与旅游业紧密联合起来，并与自然风光、民俗风情、历史文化等相结合。

企业名称                            所属行业         技术领域需求      拟合作项目

山东北大高科华泰制药有限公司          生物与新医药          医学影像诊断技术        纳米级脂质体超声影像增强剂
烟台阿波罗生物药业科技有限公司       生物与新医药          生物与新医药              端粒检测与精准医学治疗
烟台赛春生物科技有限公司                生物与新医药          健康食品                    天然健康食品、生物制品的研发成果或工艺
烟台芥子生物技术有限公司              医疗器械与装备  医疗器械与装备          膜蛋白的提取及纯化
烟台渤海制药集团有限公司            中医中药            中医中药               经典名方开发
山东卓越生物技术股份有限公司     医疗器械与装备     医疗器械与装备        手持式生化免疫分析仪
山东双鹰医疗器械有限公司            医疗器械与装备     医疗器械与装备        电子辐射防护制品及装置
烟台东诚药业集团股份有限公司     生物医药            生物医药               脂溶性蛋白分离纯化、检测分析及结构解析技术
烟台新时代健康产业有限公司            健康食品            健康食品               海洋生物活性物质开发
烟台康石医药科技有限公司            生物医药            生物医药               多肽与人血浆的相容技术